科研产出
含单萜酚结构酰胺类杂合分子的设计与合成及抑菌活性
《农药学学报 》 2022 北大核心 CSCD
摘要：为寻找具有良好抑菌活性的酰胺类化合物,本研究将天然单萜酚类化合物香芹酚和百里香酚与琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)药效团拼合,设计并合成了30个酰胺类杂合分子,其结构经核磁共振氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)及高分辨质谱(HRMS)等确认.采用菌丝生长速率法测定了目标化合物对5种植物病原真菌的抑菌活性.结果表明,目标化合物对茄链格孢菌Alternaria solani和灰葡萄孢Botrytis cinerea的抑菌活性较好,其中7e(N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯)-3-甲基噻吩-2-酰胺)的活性最高,对茄链格孢菌和灰葡萄孢的EC50值分别为3.28和15.06μg/mL,且7e与啶酰菌胺之间没有交互抗性.琥珀酸脱氢酶(SDH)活性测定表明,7e对灰葡萄孢敏感、抗性和B-P225F突变菌株的SDH均具有较强的抑制活性.分子对接研究表明,7e与野生型和突变型灰葡萄孢琥珀酸脱氢酶(BcSDH)之间具有较强的亲和力;推测7e是潜在的新型SDHI,其与啶酰菌胺之间对菌株SDH抑制活性的差异和与野生型和突变型BcSDH之间结合模式的差异,可能是二者之间没有交互抗性的原因.
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五种琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂与灰葡萄孢琥珀酸脱氢酶的结合模式及抗性机制分析
《农药学学报 》 2021 北大核心 CSCD
摘要：为探究琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂与灰葡萄孢Botrytis cinerea琥珀酸脱氢酶（SDH）（以下简称Bc SDH）的结合方式,阐明Bc SDH对SDHI类杀菌剂产生抗性的结构生物学机制,通过同源建模构建了Bc SDH的三维模型,通过分子对接预测了5种SDHI （异丙噻菌胺、氟吡菌酰胺、氟唑菌酰胺、吡噻菌胺和啶酰菌胺）与野生型和突变型Bc SDH的亲和力及结合模式之间的变化,分析其抗药性机制,对相关突变位点进行保守性预测,并分析突变类型。结果表明:5种SDHI与Bc SDH具有较强的亲和力,其中酸部分插入Bc SDH活性腔底,胺部分在活性腔口,能够形成牢固的疏水作用、氢键、卤键、π-π堆积作用和π-阳离子等相互作用。B-P225F氨基酸残基突变（以下简称突变）会造成活性腔口变窄,使得SDHI酸部分不能进入活性腔;B-P225L突变会造成异丙噻菌胺、氟吡菌酰胺和吡噻菌胺与靶标蛋白的结合模式发生变化,亲和力降低;B-H272R突变后,活性腔底变窄,与SDHI的亲和力下降。另外,保守性分析结果表明,B-P225和B-H272均位于Bc SDH的保守区域,B-P225F、B-H272R和BH272L突变可能为随机突变。因此推测Bc SDH的B-P225F和B-H272R突变可能是引起灰葡萄孢对5种杀菌剂产生抗性的主要原因,也可能是引起SDHI类杀菌剂之间交互抗性的主要原因之一;B-P225L突变可能降低灰葡萄孢对部分杀菌剂的敏感性,而不是引起Bc SDH对SDHI类杀菌剂产生交互抗性的主要原因。在实际生产中,应采取合理有效的抗性监测治理策略来延缓灰葡萄孢对SDHI类杀菌剂抗性的产生,在SDHI分子设计时也应考虑该位点氨基酸残基突变,避免产生交互抗性。
关键词： 灰葡萄孢 琥珀酸脱氢酶 杀菌剂 同源建模 分子对接 结合模式 抗性机制
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烟酰胺类化合物与灰葡萄孢菌琥珀酸脱氢酶的分子对接研究
《云南农业科技 》 2018
摘要：本研究以"同源建模"的方法预测灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)琥珀酸脱氢酶的结构,使用Auto-Dock分子对接软件研究烟酰胺类化合物与其可能的作用靶标琥珀酸脱氢酶之间的结合模式,并分析烟酰胺类化合物和靶标之间的亲和力与其抑菌活性之间的关系。结果表明,琥珀酸脱氢酶中部分氨基酸构成的活性口袋能够与烟酰胺类化合物结合,两者之间的亲和力与化合物的抑菌活性之间具有相关性。通过分子对接方法预测化合物与靶标的结合是对杀菌剂抑菌机制的基础探索,同时能够为杀菌剂先导化合物的设计提供指导。
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